Die Bestimmung und Interpretation biologischer Strukturen auf atomarer Ebene ist ein wesentlicher Bestandteil der biopharmazeutischen Industrie und der biowissenschaftlichen Forschung und Entwicklung, mit Anwendungen in:

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Precise structural knowledge of a therapeutic target – drug interaction is crucial for any modern drug discovery and development approach.
  • Beschleunigung der Hit-To-Lead (H2L)- und Lead-Optimierungsprozesse (LO) durch strukturbasiertes Design mit hochauflösenden Protein-Ligand-Strukturen. Dies reduziert Kosten und Entwicklungszeit bei gleichzeitiger Erhöhung der Zulassungschancen.
  • Darüber hinaus bieten strukturell aufgeklärte Targets Möglichkeiten zur Identifizierung neuartiger Hits (beispielsweise durch kristallographisches Fragment-Screening) oder zur Validierung von Hits, die durch alternative Methoden entdeckt wurden.

Die Berücksichtigung verschiedener Ansätze zur Strukturbestimmung ermöglicht es uns, für jedes Zielprotein die beste Methode zu verwenden, von einzelnen kleinen Proteinen bis hin zu komplexen interzellulären Anordnungen.

Hochauflösende Antikörper-Antigen-Strukturen liefern detaillierte Kenntnisse über die Wechselwirkung zwischen einem Antikörper und seiner Bindungsstelle auf einem Antigen (Epitop) mit einer Auflösung bis in den atomaren Bereich, was für die Entwicklung von Biologika und diagnostischen Verfahren auf Antikörperbasis notwendig ist.
  • Verständnis der Wechselwirkung zwischen Antikörper und Antigen, um die weitere Entwicklung von Antikörpern zu ermöglichen
  • Verbesserung sowohl der Affinität als auch der Spezifität des Antikörpers, ohne Ressourcen für Trial-and-Error-Ansätze zu verschwenden.
  • Überprüfung der Integrität des Antikörper-Antigen-Komplexes
  • Untersuchung von Proteinen, unabhängig von Markierungsmethoden und Cross-linking Artefakten
 

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Bispezifische Antikörper (bsAbs) binden zwei Epitope gleichzeitig und bringen so zwei verschiedene Zellen in Nachbarschaft, um eine Immunreaktion auszulösen, wie z. B. zum Beispiel bei Krebs- Immuntherapeutika. Unsere Services ermöglichen es, die bsAbs auf verschiedenen Ebenen zu untersuchen:
  • Sicherstellung der bsAb-Stabilität (oft problematisch) mit Massenphotometrie
  • Untersuchung einzelner Fab-Antigen-Wechselwirkungen durch Röntgenkristallographie oder Kryo-EM
  • Verbesserung der Affinität und Spezifität der einzelnen Fabs durch strukturbasiertes Engineering
  • Untersuchung des Zellengagements der bsAbs unter nahezu natürlichen Bedingungen mit In-situ-Kryo-Elektronentomographie (Kryo-ET)
Die Kombination dieser strukturbiologischen und biophysikalischen Methoden ermöglicht die präzise Entwicklung hochwirksamer und selektiver Antikörper mit voraussichtlich weniger Fehlschlägen in klinischen Versuchen.
Die gezielte Änderung von Proteinen ist seit Jahrzehnten ein Eckpfeiler der biotechnologischen Forschung. Mit den jüngsten Fortschritten im Bereich der Biologika ist sie auch zu einem wichtigen Schwerpunkt der biopharmazeutischen Industrie geworden. Durch die massive Zunahme des Wissens über die Struktur und Funktion von Proteinen, ist es heute einfacher, denn je, neue Proteine mit maßgeschneiderten Eigenschaften zu entwickeln.

 

  • Die Strukturbestimmung ist ein entscheidender Baustein, der die Analyse von Ausgangsproteinen ermöglicht. Die Erstellung hochaufgelösten Strukturen mittels Röntgenkristallographie und Kryo-EM Techniken bilden die Grundlage für ein rationales Design und die Überprüfung der hieraus entwickelten Proteine.
Zu verstehen, wie ein Krankheitserreger mit einer Zielwirtszelle interagiert und sie beeinflusst, ist der Schlüssel zur Entwicklung von Gegenmaßnahmen wie Impfstoffen oder Antibiotika. Die Strukturbiologie ermöglicht Einblicke in die Biologie von Krankheitserregern auf verschiedenen Ebenen:
  • Host protein – viral protein interactions can be investigated with X-ray crystallography or Cryo-EM
  • Die Kryo-ET ermöglicht es uns, die pathogenen Prozesse direkt in den Zellen und Geweben zu sehen, die in dem Moment eingefroren wurden, in dem sie stattfanden.

Hier mehr über die neuesten Fortschritte in der Wirt-Pathogen-Forschung von Cryo-ET erfahren.

Viele moderne Medikamente verwenden spezielle Trägersysteme, um biologische Barrieren zu umgehen und den gewünschten Wirkort zu erreichen. Bekannte Beispiele sind RNA-Impfstoffe, Krebstherapeutika und Gentherapie.

Structural biology approaches grant knowledge of the vector’s loading state, morphology, and distribution, which are all key to successful drug delivery vector development.

  • EM mit Negativfärbung ist eine kosteneffiziente Methode zur Bestimmung der Größenverteilung, der Morphologie und des Beladungszustands von großen Nanopartikeln auf Lipid- oder Kapsidbasis
  • Kryo-ET (Elektronentomographie) bildet den Medikamententräger ab in situ, während es mit den Zielzellen interagiert. Wie keine andere experimentelle Methode ermöglicht die Kryo-ET ein Verständnis nicht nur auf morphologischer Ebene, sondern auch auf funktioneller Ebene im Kontext der natürlichen Umgebung.
KI-basierte Tools zur Vorhersage von Proteinstrukturen, wie AlphaFold, sowie Tools für das Proteindesign haben die pharmazeutische Industrie revolutioniert, indem sie eine schnelle und genaue Vorhersage und das Design von Proteinstrukturen ermöglichen.

Vorhersagen bleiben jedoch reine Prognosen, bis sie durch experimentelle Methoden validiert werden. Strukturbiologische Experimente gewährleisten die Genauigkeit und Anwendbarkeit von KI-vorgesagten Proteinen in realen Szenarien, was besonders im Bereich der Biopharmazeutika wichtig ist.

  • Die Strukturbestimmung durch Röntgenkristallographie oder Kryo-EM ermöglicht die Überprüfung der von der KI vorhergesagten Modelle durch den Vergleich von Berechnungs- und experimentellen Daten, die Ermittlung von Diskrepanzen und die Verfeinerung der Vorhersagen.
  • Die Integration von KI-Vorhersagen mit der Strukturbiologie beschleunigt die Identifizierung neuer Proteinfunktionen und -interaktionen.
PROTACs (PROteolysis-TArgeting Chimeras) and Molecular Glues – emerging tools for targeted protein degradation – are currently redefining our attitude towards small molecule drug development.

Die Strukturbiologie bietet hochauflösende Einblicke in Protein-Protein-Wechselwirkungen, Ligandenbindung und den Aufbau von Komplexen und ermöglicht so den rationalen Entwurf dieser Moleküle.

Röntgenkristallographie und Kryo-EM helfen dabei, die ternären Komplexe sichtbar zu machen, die sich zwischen dem Zielprotein, der E3-Ubiquitin-Ligase und dem PROTAC-Molekül bilden. Auf diese Weise können Forschende die Länge und Ausrichtung des Linkers für eine effiziente Ubiquitinierung und den anschließenden Abbau optimieren.

Stable, reproducible, and homogeneous samples are the cornerstone of every biochemical production from enzymes, through antibodies and antigens, to lipid nanoparticles and viral particles. Our  versatile approaches utilize Structural Biology and Biophysics methods to ensure that highest quality samples are used in your studies and development pipelines.
  • Die Massenphotometrie ist eine schnelle und kostengünstige Methode, mit der Homogenität, Multimerisierungsgrad und zeitliche Stabilität von Proben wie Membranproteinen, Antikörpern und ADCs oder AAVs direkt analysiert werden können.
  • Röntgenkristallographie und Einzelteilchen-Kryo-EM beweisen wie keine andere Methode die Identität und Qualität der Probe durch direkte Visualisierung
  • EM mit Negativfärbung bietet eine schnelle und bequeme Möglichkeit zur Analyse größerer Proben im Hinblick auf Größe und Verteilung, insbesondere für die Charakterisierung von AAV und Nanopartikeln